TRAPIANTO DI FEGATO

Il trapianto di fegato è la sostituzione di un fegato malato con un fegato sano intero o con parte di esso. Il fegato può essere prelevato da un donatore cadavere o da un donatore vivente.

CENNI STORICI

Il dott Thomas Starzl ha eseguito il primo trapianto di fegato umano nel 1963 a Denver, Colorado, Stati Uniti, solo nel 1967 è riuscito ad ottenere la prima sopravvivenza superiore ad un anno. Il trapianto di fegato è rimasto una tecnica sperimentale per tutti anni ’70, con una sopravvivenza del paziente ad un anno del 25%. L’introduzione della ciclosporina, come immunosoppressore, da parte di Sir Roy Calne, professore di Chirurgia di  Cambridge, ha cambiato la storia del trapianto di fegato permettendo sopravvivenze molto più lunghe. Negli anni ’80 il trapianto di fegato è stato riconosciuto come trattamento clinico standard per pazienti adulti e pediatrici con indicazioni appropriate. Il trapianto di fegato è ora eseguito in tutto il mondo con sopravvivenze ad un anno vicino al 90% e in continuo miglioramento.

ALLOCAZIONE DEL FEGATO

La politica di allocazione determina come distribuire gli organi disponibili tra i numerosi candidati presenti in lista di attesa. I criteri di allocazione sono stabiliti dal CNT (centro nazionale trapianti) e sono validi in tutta l’Italia. 

La priorità in lista di attesa è in relazione all’urgenza del bisogno del trapianto di un dato paziente rispetto ad un altro.

Per le malattie epatiche croniche la gravità della malattia viene stabilito attraverso il punteggio Meld (Model for End-Stage liver disease) ritenuto altamente predittivo del rischio di morte in lista di attesa trapianto.

Il punteggio MELD è determinato dai risultati di tre test di laboratorio oggettivi e immediatamente disponibili:

• Totale bilirubina, misura della capacità di detossificicazione del fegato
• Tempo di protrombina,  misura della capacità di sintesi del fegatoco
• Creatina, una misura della funzione renale.

L’immissione di questi tre numeri nella formula seguente produce il punteggio numerico effettivo.

MELD = 3.8 X log e (bilirubina totale [mg / dL]) + 11.2 X loge (INR) + 9.6 log log (creatinina [mg / dL])

Col peggioramento della malattia epatica la funzionalità epatica del paziente peggiora e si modificano i risultati dei test di laboratorio facendo aumentare il suo punteggio di MELD che sposterà il paziente in una posizione più alta nella lista di attesa. Il paziente con il punteggio MELD più alto (il paziente più malato) è quindi in cima all’elenco. Le liste sono organizzate anche per gruppo sanguigno. Quando un fegato diventa disponibile, viene determinato dapprima il gruppo sanguigno del  donatore e successivamente viene offerto l’organo alla persona in cima alla lista per quel gruppo di sangue. Se la persona è troppo malata o non accetta il fegato per qualunque motivo, il fegato viene poi offerto alla persona successiva nell’elenco e così via fino a quando non viene trovato un ricevente adeguato.

IL DONATORE

 Donatori in morte cerebrale

La maggior parte dei fegati utilizzati per il trapianto sono ottenuti da pazienti che sono in morte cerebrale. Le cause più frequenti di morte cerebrale sono gli ictus ischemici, le emorragie cerebrali, spesso spontanee, i traumi cranici da lesioni accidentali (ad esempio, impatto alla testa da un veicolo a motore o un incidente motociclistico) o da lesioni dolose (ad esempio, ferite da un colpo di pistola), e l’annegamento o il tentativo di suicidio, con impiccagione, che provocano l’encefalopatia postanossica.  Qualunque sia la causa della morte cerebrale in questi donatori tutti gli altri organi possono continuare a funzionare normalmente.

Ci sono criteri rigorosi per stabilire che un individuo è in morte cerebrale, una volta accertata la morte cerebrale si avvia un colloquio con i familiari per ottenere il consenso alla donazione degli organi. Gli organi vengono poi allocati ai rispettivi centro trapianti che inviano un equipe di prelievo organo nell’ospedale in cui si trova il donatore. Gli organi prelevati vengono opportunamente conservati in modo da ottimizzare la loro condizione durante il periodo di stoccaggio e di trasporto. Ogni organo prelevato viene poi trasportato nell’ospedale dove il ricevente designato attende.

 Donatori a cuore non battente

Un soggetto può avere un danno cerebrale devastante con prognosi neurologica infausta ma non riuscire a soddisfare i severi criteri che definiscono la morte cerebrale in quanto esiste ancora una minima attività neurologica. In queste circostanze, la famiglia del paziente può decidere di permettere la donazione degli organi, che avverrà solo successivamente alla morte cardiaca del loro congiunto.

Una volta valutata la cessazione dell’attività cardiaca e dunque l’arresto della circolazione, si dichiara la morte del donatore e si esegue un’operazione urgente per prelevare  e preservare gli organi per il trapianto., in quanto l’assenza di ossigenazione li deteriorerebbe rapidamente. I fegati provenienti dai donatori a cuore non battente cardiaci associati sono associati ad un aumento del rischio di assenza di ripresa funzionale o disfunzione precoce dell’organo , trombosi dell’arteria epatica e complicazioni biliari

 Donatore vivente

E’ possibile, per la sua particolare anatomia, donare una parte di fegato per il trapianto. L’anatomia segmentaria consente ai chirurghi di creare porzioni di fegato di  diversa dimensione, a seconda della necessità del ricevente. I fegati parziali sia nel donatore che del ricevente, col tempo di ipertrofizzeranno in modo da fornire ad entrambi una normale attività epatica.

Storicamente, questa procedura è stata sviluppata per consentire il trapianto dei bambini in quanto difficile trovare fegati di idonee dimensioni da donatori defunti per questo gruppo di riceventi. Per il trapianto di un bambino in genere viene utilizzato il segmento laterale sinistro, composto dai segmenti 2 e 3, e rappresentante il 20-25% dell’intero volume del fegato. 

Il trapianto di un ragazzo o di un adulto di piccole dimensioni  può tuttavia richiedere  i segmenti 2, 3 e 4, insieme noti come lobo sinistro e rappresentano circa il 40% del volume del fegato. Nell’ultimo decennio, tuttavia, questa tecnica è stata ulteriormente estesa per consentire il trapianto di adulti utilizzando il lobo destro, segmenti 5, 6, 7 e 8, che rappresentano circa il 60% del volume totale del fegato. Un trapianto di fegato donatore da vivere adulto ad adulti è una procedura molto complessa e tecnica che implica un significativo rischio chirurgico sia per il donatore che per il ricevente.

Rappresentazione dei segmenti epatici

LA CHIRURGIA

Il trapianto di fegato, è un intervento molto complesso che schematicamente è possibile dividere in tre fasi ben distinte: la prima consiste nel prelievo dell’organo dal donatore, la seconda nella cosiddetta “chirurgia da banco”, vale a dire la preparazione chirurgica e anatomica del fegato prelevato per poterlo successivamente impiantare, e la terza, sul ricevente, consistente nella rimozione del fegato malato e sostituzione con l’organo prelevato.

Per impiantare il fegato è necessario effettuare diverse anastomosi (collegamenti tra le strutture vascolari dell’organo donato e quelle del ricevente) per ristabilire i normali flussi ematici e biliari. Le strutture anastomizzate sono la vena cava inferiore, la vena porta, l’arteria epatica e la via biliare principale. La tecnica con cui vengono effettuate le anastomosi varia in funzione dell’anatomia dell’organo prelevato, di quella del ricevente e, in alcuni casi, in funzione della malattia del ricevente stesso.

 Complicanze chirurgiche

Come con qualsiasi procedura chirurgica, con una frequenza chiaramente maggiore, legata alla complessità dell’intervento, anche nel trapianto di fegato possono verificarsi delle complicanze, le più frequenti sono:  

Mancata o tardiva ripresa funzionale : è una complicanza che si verifica nell’1-5% dei nuovi trapianti. Se la funzione del fegato non migliora sufficientemente o abbastanza rapidamente, il paziente può urgentemente richiedere un secondo trapianto per sopravvivere.

Trombosi dell’arteria epatica :  si verifica nel 2-5% di tutti i trapianti da donatori deceduti. Il rischio è raddoppiato nei pazienti che ricevono un trapianto donatore vivente. Gli epatociti, le cellule del fegato deputate alle funzioni di metabolismo e sintesi)  ricevono gran parte del flusso ematico dalla vena porta, a soffrire della trombosi dell’arteria epatica sono principalmente i dotti biliari con conseguente stenosi e infezioni degli stessi di gravità tale da dover richiedere un ritrapianto per la risoluzione del problema. 

La trombosi della vena porta : si verifica raramente, questa complicanza può o meno richiedere un secondo trapianto di fegato.

Complicanze biliari (fistola o stenosi) : interessano circa il 15% di tutti i trapianti da donatori deceduti e fino al 40% di tutti i trapianti da donatori viventi. 

• La fistola biliare consiste in una soluzione di continuo della via biliare con perdita di bile nella cavità addominale ; questa complicanza è spesso trattata posizionando temporaneamente uno stent, o tubo di plastica, nella via biliare.  Nel caso dei donatori viventi, o dei trapianti di fegato parziale, la bile può anche fuoriuscire dal superficie del fegato., in questo caso un drenaggio addominale porta all’esterno la bile fino a che non si ha l’arresto spontaneo della perdita. Le fistole biliari spesso guariscono con il tempo, se ciò non avviene si rende necessaria un ulteriore procedura chirurgica.
• La stenosi biliare è un restringimento della via biliare, con conseguente blocco relativo o completo del flusso della bile e possibile insorgenza di infezioni; spesso la stenosi è anastomotica (vale a dire dove i dotti biliari del donatore e del ricevente vengono cuciti insieme). La stenosi può essere trattata dilatando la porzione ristretta della via biliare con un palloncino e/o inserendo uno stent;  se questa metodica non è risolutiva è necessario intervenire chirurgicamente per creare una nuova connessione tra il fegato e un segmento di intestino. Raramente, le stenosi biliari sono multiple e/0 innumerevoli in tutto l’albero biliare; il problema è legato ad un danno di tipo ischemico, il trattamento è spesso un retrapianto. 

Complicanze emorragiche : Il sanguinamento è un rischio di qualsiasi procedura chirurgica, ma un rischio particolare dopo il trapianto di fegato a causa della natura estesa dell’intervento e perché i processi coagulativi richiedono fattori sintetizzati dal fegato; se il sanguinamento è massivo e rapido è necessario intervenire chirurgicamente alla ricerca della fonte emorragica. Circa il 10% dei riceventi richiederà una seconda operazione per emorragia.

Infezioni : i trapiantati  sono anche a rischio di infezioni profonde nell’addome, in particolare se c’è un’ematoma (raccolta di sangue) o un bilioma (raccolta di bile): i farmaci immunosoppressivi aumentano il rischio di sviluppare un’infezione dopo il trapianto.

TERAPIA IMMUNOSOPPRESSIVA

Il sistema immunitario del nostro organismo riconosce il fegato trapiantato come qualcosa di estraneo e per questo motivo lo attacca. Diversi farmaci possono essere somministrati a coloro che ricevono un trapianto per smorzare le risposte del loro sistema immunitario nel tentativo di mantenere l’organo sicuro e privo di attacchi immunologici. Se il sistema immunitario non è sufficientemente soppresso, il fegato viene attaccato e danneggiato (rigetto).

I Farmaci utilizzati presentano meccanismo d’azione diverso ma tutti  presentano effetti collaterali, spesso vengono utilizzati in associazione tra loro per ridurre le singole dosi, in modo da aumentare l’effetto immunosoppressivo totale riducendo gli effetti collaterali.

• Corticosteroidi (metilprednisolone e.v., prednisone per os): classe di agenti antinfiammatori che inibiscono la produzione di citochine, le molecole di segnalazione prodotte dalle cellule del sistema immunitario per orchestrare e intensificare la risposta immunitaria. I corticosteroidi pertanto prevengono l’attivazione dei linfociti, le principali cellule implicate nella risposta immunitaria contro gli organi trapiantati impedendo l’attivazione delle cellule T (un sottoinsieme di linfociti) in modo non specifico. Gli effetti collaterali dei corticosteroidi sono ampi e includono l’iperglicemia, l’ipertensione, la diminuzione della densità ossea e il ritardo di cicatrizzazione;
• Inibitori della calcineurina (ciclosporina, tacrolimus): Questa classe di farmaci blocca la funzione del calcineurina, una molecola di fondamentale importanza nella via di segnalazione linfocitaria che innesca la produzione di citochine multiple. Questi farmaci, sviluppati per la prima volta circa 20 anni fa, hanno rivoluzionato la storia dei trapianti. Essi riducono sostanzialmente l’incidenza del rigetto, migliorano la longevità degli organi trapiantati e quindi hanno inaugurato l’era contemporanea del trapianto e dell’immunosoppressione. Purtroppo questi farmaci presentano effetti collaterali, il principale a carico dei reni, possono far sviluppare l’insufficienza renale, ma aumentano anche la pressione sanguigna, la glicemia e la colesterolemia e causano tremori e mal di testa.
• Micofenolato mofetile (Cellcept®, Myfortic®): Questo farmaco impedisce la risposta immunitaria prevenendo la proliferazione dei linfociti, è convertito nel corpo ad acido micofenolico che inibisce la capacità dei linfociti di replicare il DNA, il materiale genetico essenziale per ogni cellula, se i linfociti non possono sintetizzare il DNA, allora non sono in grado di dividersi per generare cellule supplementari. Il micofenolato mofetile deprime il midollo osseo, riducendo i livelli ematici di globuli bianchi, globuli rossi e piastrine, altri effetti collaterali sono rappresentati da disturbi intestinali con diarrea.
• Inibitori mTOR (sirolimus, everolimus): MTOR appartiene a una famiglia di enzimi conosciuti come chinasi ed è coinvolto nella regolazione del ciclo cellulare, nella riparazione del DNA e nella morte cellulare. L’inibizione di mTOR impedisce che le cellule avanzino attraverso le varie fasi del ciclo cellulare, portando al suo arresto. Così, i linfociti non sono in grado di dividersi per amplificare la risposta immunitaria. Gli effetti collaterali degli inibitori mTOR includono la depressione del midollo osseo, la cattiva guarigione delle ferite e l’ipercolesterolemia.
• Anticorpi diretti contro il recettore dell’IL-2, una molecola di segnalazione che amplifica la risposta immunitaria (basiliximab, daclizumab): i linfociti T esprimono quantità crescenti di recettori IL2 quando sono stimolati. Il recettore IL-2 consente un’amplificazione continua della risposta immunitaria. Il blocco di questo recettore attenua quindi la risposta immunitaria. Questi anticorpi sono più frequentemente usati per un periodo di tempo breve che inizia al momento del trapianto per fornire un’ulteriore immunosoppressione durante questo periodo di maggiore rischio di rigetto. Gli effetti collaterali immediati includono febbre, eruzione cutanea, sindrome da rilascio della citochine e anafilassi. Sembrano aumentare il rischio di infezioni combinate con altri farmaci immunosoppressivi.
  

LE COMPLICANZE A LUNGO TERMINE

 Rigetto

Il rigetto rappresenta la disfunzione dell’organo causata dalla reazione del sistema immunitario del ricevente nei confronti del fegato trapiantato. La reazione immunitaria è tipicamente dipendente dai linfociti T. Il rigetto è di solito asintomatico, i sintomi sono assenti, il primo indizio è rappresentato da una modifica degli esami ematochimici (aumento transaminasi), la conferma avviene dopo biopsia epatica,una procedura che si esegue a letto del paziente in anestesia locale, utilizzando un ago speciale che viene introdotto attraverso la pelle, raggiunge il fegato e ne preleva un piccolo frammento tissutale, il tessuto viene analizzato al microscopio per determinare il pattern di lesioni epatiche e anche per cercare la presenza di cellule immunitarie.

Il rigetto cellulare acuto si verifica nel 25-50% di tutti i soggetti trapiantati di fegato entro il primo anno dopo il trapianto con maggiore frequenza entro le prime quattro o sei settimane di trapianto. Posta la diagnosi, il trattamento èimmediato, abbastanza semplice e generalmente molto efficace. La prima linea di trattamento è basata sui corticosteroidi ad alto dosaggio, il livello di immunosoppressione di mantenimento del paziente è anche aumentato per impedire il successivo rifiuto. Una piccola percentuale di episodi di rigetto acuto, circa il 10-20%, non risponde al trattamento con corticosteroidi e sono definiti “refrattari agli steroidi”, e richiedono un trattamento diverso con farmaci anticorpali.

Il rigetto,  se controllato, non influisce in maniera determinante modificando la sopravvivenza posttrapianto, si ritiene che ciò sia legato alla capacità unica del fegato di rigenerarsi dopo un danno, ripristinando così la sua piena funzionalità.

Il rigetto cronico si verifica nel 5% o meno di tutti i riceventi. Il fattore di rischio più importante per lo sviluppo del rigetto cronico è rappresentato da ripetuti episodi di rigetto acuto e/o rigetto acuto refrattario. La biopsia epatica mostra la perdita dei dotti biliari e l’obliterazione delle piccole arterie. Il rigetto cronico, storicamente, è stato difficile da trattare e ha richiesto spesso un successivo retrapianto. Oggi, con gli attuali farmaci immunosoppressivi il rigetto cronico è più spesso reversibile.

  Recidiva della malattia epatica

Alcuni dei processi che hanno portato al fallimento del fegato del paziente possono danneggiare il nuovo fegato e, infine, distruggerlo. Forse il migliore esempio è l’infezione da epatite B. Nei primi anni ’90 i pazienti che avevano ricevuto trapianti di fegato per l’infezione da epatite B avevano meno del 50% di sopravvivenza a cinque anni. La stragrande maggioranza di questi pazienti ha subito una reinfezione molto aggressiva del nuovo fegato da parte del virus dell’epatite B. Nel corso degli anni ’90, tuttavia, diversi farmaci e strategie per prevenire la reinfezione e il danno del nuovo fegato sono stati sviluppati e istituiti ampiamente dai centri di trapianto. Questi approcci hanno avuto un grande successo in modo tale che la malattia ricorrente non è più un problema. L’epatite B, una volta considerata una controindicazione al trapianto, è ora associata a risultati eccellenti, superiore a molte altre indicazioni per il trapianto di fegato.

Attualmente, il nostro problema primario con la malattia ricorrente è focalizzato sull’epatite C. Qualsiasi paziente che entra nel trapianto con il virus dell’epatite C circolante nel loro sangue avrà l’epatite C in corso dopo il trapianto. Tuttavia, coloro che hanno completamente eliminato il proprio virus e non hanno l’epatite C misurabile nel sangue non avranno l’epatite C dopo il trapianto.

A differenza dell’epatite B dove la malattia ricorrente che conduce all’insufficienza epatica si verifica molto rapidamente, l’epatite C ricorrente provoca tipicamente un attrito più graduale della funzionalità epatica. Solo una piccola percentuale di pazienti con epatite C, circa il 5%, torna alla cirrosi e alla malattia epatica della fase finale entro due anni dal trapianto.

La maggior parte ha più progressivamente malattia progressiva tale che fino a metà avrà cirrosi a circa 10 anni dopo il trapianto. I preparati di interferone in combinazione con ribavirina, ampiamente utilizzati nei pazienti con epatite C pre-trapianto, possono essere prescritti anche dopo il trapianto. Le possibilità di cura permanente sono piuttosto inferiori al trattamento prima del trapianto. Inoltre, il trattamento è associato ad un significativo complemento di effetti collaterali. La malattia ricorrente è responsabile del fatto che i destinatari del trapianto di fegato di epatite C hanno peggiori risultati post-trapianto a medio e lungo termine rispetto ai pazienti con trapianto di fegato senza epatite C (Figura 8).

Molte altre malattie possono anche riprendere dopo il trapianto, ma in genere la malattia è lieve e solo lentamente progressiva. La cholangite sclerosante primaria (PSC) e la cirrosi biliare primaria (PBC) si ripetono attorno al 10-20% del tempo e, solo molto raramente, provocano cirrosi ricorrenti e malattie epatiche. Forse la più grande sconosciuta dell’età di oggi è la malattia epatica del grasso dopo il trapianto, in quanto è chiaramente un problema di frequenza crescente. La malattia del fegato grasso può verificarsi in quelli trapiantati per NASH ma anche nei pazienti che sono stati trapiantati per altre indicazioni e sviluppano fattori di rischio per la malattia epatica. La frequenza, la traiettoria e la prognosi della ricorrenza della malattia epatica del grasso dopo il trapianto e il suo corso sono aree attive di ricerca.

  Infezioni Opportunistiche

Come precedentemente affermato, il ruolo primario del sistema immunitario è quello di identificare e attaccare tutto ciò che è estraneo o non-sé. I principali bersagli del nostro sistema immunitario sono batteri, virus, funghi e altri microrganismi che causano infezione. La terapia immunosoppressiva che segue il trapianto e che impedisce il rigetto riduce anche la risposta del nostro sistema immunitario alle infezioni.  I trapiantati presentano un rischio aumentato di sviluppare le infezioni, e in particolare quelle “opportunistiche”, le infezioni che si verificano solo in persone con sistemi immunitari compromessi. Le modifiche del sistema immunitario predispongono i destinatari del trapianto a diverse infezioni basate sul tempo relativo alla loro operazione di trapianto.

 Disturbo linfoproliferativo post-trapianto (PTLD)

Il disturbo linfoproliferativo post-trapianto (PTLD) è un tipo insolito di cancro che si presenta esclusivamente nei riceventi un trapianto. È quasi sempre associato al virus Epstein-Barr (EBV), lo stesso virus che causa la mononucleosi infettiva o “la malattia del bacio”.

La maggioranza degli adulti è stata esposta all’EBV durante l’adolescenza o l’infanzia, l’immunosoppressione post-trapianto consente al virus di riattivarsi. Al contrario, molti bambini vengono al trapianto di fegato senza mai essere stati esposti all’EBV. Se i pazienti sono esposti all’EBV dopo il trapianto, e quindi già in terapia immunosoppressiva, potrebbero non essere in grado di controllare l’infezione.

il PTLD si presenta con le cellule B infette da EBV (un sottoinsieme di linfociti) che quindi crescono e si dividono in maniera incontrollata. La prima linea di trattamento è semplicemente arrestare o sostanzialmente ridurre l’immunosoppressione; questo approccio spesso funziona, ma rischia di scatenare un rigetto dell’organo, da trattare con aumento dell’immunosoppressione. Un approccio comune è quello di somministrare il rituximab, evitando una drastica riduzione dell’immunosoppressione; in caso di fallimento terapeutico si ricorre a regimi convenzionali di farmaci chemioterapici tipicamente somministrati per trattare i linfomi che si sviluppano nei pazienti non immunosoppressi. La maggior parte dei casi di PTLD può essere trattata con successo con la conservazione dell’organo trapiantato.

 Cancro della pelle non melanoma (NMSC)

Quelli della pelle rappresentano i tumori più comuni nella popolazione post-trapianto. Il tasso di cancro della pelle nei pazienti sottoposti a trapianto di organi è del 27% a 10 anni, riflettendo un aumento di rischio di 25 volte rispetto alla popolazione normale. Alla luce di questo sostanziale rischio, si raccomanda vivamente che tutti i pazienti trapiantati debbano essere sottoporsi a visite dermatologiche di routine per garantire una diagnosi precoce e un trattamento veloce di qualsiasi cancro della pelle. Ci sono alcune prove che suggeriscono che il sirolimus, un immunosoppressore nella classe di inibitori di mTOR non aumenti il rischio di tumori della pelle.

Attualmente, non ci sono dati per indicare che il trapianto di fegato aumentati il rischio di sviluppare altri tumori comuni come seno, colon e prostata