LE COMPLICANZE A LUNGO TERMINE
Rigetto
Il rigetto rappresenta la disfunzione dell’organo causata dalla reazione del sistema immunitario del ricevente nei confronti del fegato trapiantato. La reazione immunitaria è tipicamente dipendente dai linfociti T. Il rigetto è di solito asintomatico, i sintomi sono assenti, il primo indizio è rappresentato da una modifica degli esami ematochimici (aumento transaminasi), la conferma avviene dopo biopsia epatica,una procedura che si esegue a letto del paziente in anestesia locale, utilizzando un ago speciale che viene introdotto attraverso la pelle, raggiunge il fegato e ne preleva un piccolo frammento tissutale, il tessuto viene analizzato al microscopio per determinare il pattern di lesioni epatiche e anche per cercare la presenza di cellule immunitarie.
Il rigetto cellulare acuto si verifica nel 25-50% di tutti i soggetti trapiantati di fegato entro il primo anno dopo il trapianto con maggiore frequenza entro le prime quattro o sei settimane di trapianto. Posta la diagnosi, il trattamento èimmediato, abbastanza semplice e generalmente molto efficace. La prima linea di trattamento è basata sui corticosteroidi ad alto dosaggio, il livello di immunosoppressione di mantenimento del paziente è anche aumentato per impedire il successivo rifiuto. Una piccola percentuale di episodi di rigetto acuto, circa il 10-20%, non risponde al trattamento con corticosteroidi e sono definiti “refrattari agli steroidi”, e richiedono un trattamento diverso con farmaci anticorpali.
Il rigetto, se controllato, non influisce in maniera determinante modificando la sopravvivenza posttrapianto, si ritiene che ciò sia legato alla capacità unica del fegato di rigenerarsi dopo un danno, ripristinando così la sua piena funzionalità.
Il rigetto cronico si verifica nel 5% o meno di tutti i riceventi. Il fattore di rischio più importante per lo sviluppo del rigetto cronico è rappresentato da ripetuti episodi di rigetto acuto e/o rigetto acuto refrattario. La biopsia epatica mostra la perdita dei dotti biliari e l’obliterazione delle piccole arterie. Il rigetto cronico, storicamente, è stato difficile da trattare e ha richiesto spesso un successivo retrapianto. Oggi, con gli attuali farmaci immunosoppressivi il rigetto cronico è più spesso reversibile.
Recidiva della malattia epatica
Alcuni dei processi che hanno portato al fallimento del fegato del paziente possono danneggiare il nuovo fegato e, infine, distruggerlo. Forse il migliore esempio è l’infezione da epatite B. Nei primi anni ’90 i pazienti che avevano ricevuto trapianti di fegato per l’infezione da epatite B avevano meno del 50% di sopravvivenza a cinque anni. La stragrande maggioranza di questi pazienti ha subito una reinfezione molto aggressiva del nuovo fegato da parte del virus dell’epatite B. Nel corso degli anni ’90, tuttavia, diversi farmaci e strategie per prevenire la reinfezione e il danno del nuovo fegato sono stati sviluppati e istituiti ampiamente dai centri di trapianto. Questi approcci hanno avuto un grande successo in modo tale che la malattia ricorrente non è più un problema. L’epatite B, una volta considerata una controindicazione al trapianto, è ora associata a risultati eccellenti, superiore a molte altre indicazioni per il trapianto di fegato.
Attualmente, il nostro problema primario con la malattia ricorrente è focalizzato sull’epatite C. Qualsiasi paziente che entra nel trapianto con il virus dell’epatite C circolante nel loro sangue avrà l’epatite C in corso dopo il trapianto. Tuttavia, coloro che hanno completamente eliminato il proprio virus e non hanno l’epatite C misurabile nel sangue non avranno l’epatite C dopo il trapianto.
A differenza dell’epatite B dove la malattia ricorrente che conduce all’insufficienza epatica si verifica molto rapidamente, l’epatite C ricorrente provoca tipicamente un attrito più graduale della funzionalità epatica. Solo una piccola percentuale di pazienti con epatite C, circa il 5%, torna alla cirrosi e alla malattia epatica della fase finale entro due anni dal trapianto.
La maggior parte ha più progressivamente malattia progressiva tale che fino a metà avrà cirrosi a circa 10 anni dopo il trapianto. I preparati di interferone in combinazione con ribavirina, ampiamente utilizzati nei pazienti con epatite C pre-trapianto, possono essere prescritti anche dopo il trapianto. Le possibilità di cura permanente sono piuttosto inferiori al trattamento prima del trapianto. Inoltre, il trattamento è associato ad un significativo complemento di effetti collaterali. La malattia ricorrente è responsabile del fatto che i destinatari del trapianto di fegato di epatite C hanno peggiori risultati post-trapianto a medio e lungo termine rispetto ai pazienti con trapianto di fegato senza epatite C (Figura 8).
Molte altre malattie possono anche riprendere dopo il trapianto, ma in genere la malattia è lieve e solo lentamente progressiva. La cholangite sclerosante primaria (PSC) e la cirrosi biliare primaria (PBC) si ripetono attorno al 10-20% del tempo e, solo molto raramente, provocano cirrosi ricorrenti e malattie epatiche. Forse la più grande sconosciuta dell’età di oggi è la malattia epatica del grasso dopo il trapianto, in quanto è chiaramente un problema di frequenza crescente. La malattia del fegato grasso può verificarsi in quelli trapiantati per NASH ma anche nei pazienti che sono stati trapiantati per altre indicazioni e sviluppano fattori di rischio per la malattia epatica. La frequenza, la traiettoria e la prognosi della ricorrenza della malattia epatica del grasso dopo il trapianto e il suo corso sono aree attive di ricerca.
Infezioni Opportunistiche
Come precedentemente affermato, il ruolo primario del sistema immunitario è quello di identificare e attaccare tutto ciò che è estraneo o non-sé. I principali bersagli del nostro sistema immunitario sono batteri, virus, funghi e altri microrganismi che causano infezione. La terapia immunosoppressiva che segue il trapianto e che impedisce il rigetto riduce anche la risposta del nostro sistema immunitario alle infezioni. I trapiantati presentano un rischio aumentato di sviluppare le infezioni, e in particolare quelle “opportunistiche”, le infezioni che si verificano solo in persone con sistemi immunitari compromessi. Le modifiche del sistema immunitario predispongono i destinatari del trapianto a diverse infezioni basate sul tempo relativo alla loro operazione di trapianto.
Disturbo linfoproliferativo post-trapianto (PTLD)
Il disturbo linfoproliferativo post-trapianto (PTLD) è un tipo insolito di cancro che si presenta esclusivamente nei riceventi un trapianto. È quasi sempre associato al virus Epstein-Barr (EBV), lo stesso virus che causa la mononucleosi infettiva o “la malattia del bacio”.
La maggioranza degli adulti è stata esposta all’EBV durante l’adolescenza o l’infanzia, l’immunosoppressione post-trapianto consente al virus di riattivarsi. Al contrario, molti bambini vengono al trapianto di fegato senza mai essere stati esposti all’EBV. Se i pazienti sono esposti all’EBV dopo il trapianto, e quindi già in terapia immunosoppressiva, potrebbero non essere in grado di controllare l’infezione.
il PTLD si presenta con le cellule B infette da EBV (un sottoinsieme di linfociti) che quindi crescono e si dividono in maniera incontrollata. La prima linea di trattamento è semplicemente arrestare o sostanzialmente ridurre l’immunosoppressione; questo approccio spesso funziona, ma rischia di scatenare un rigetto dell’organo, da trattare con aumento dell’immunosoppressione. Un approccio comune è quello di somministrare il rituximab, evitando una drastica riduzione dell’immunosoppressione; in caso di fallimento terapeutico si ricorre a regimi convenzionali di farmaci chemioterapici tipicamente somministrati per trattare i linfomi che si sviluppano nei pazienti non immunosoppressi. La maggior parte dei casi di PTLD può essere trattata con successo con la conservazione dell’organo trapiantato.
Cancro della pelle non melanoma (NMSC)
Quelli della pelle rappresentano i tumori più comuni nella popolazione post-trapianto. Il tasso di cancro della pelle nei pazienti sottoposti a trapianto di organi è del 27% a 10 anni, riflettendo un aumento di rischio di 25 volte rispetto alla popolazione normale. Alla luce di questo sostanziale rischio, si raccomanda vivamente che tutti i pazienti trapiantati debbano essere sottoporsi a visite dermatologiche di routine per garantire una diagnosi precoce e un trattamento veloce di qualsiasi cancro della pelle. Ci sono alcune prove che suggeriscono che il sirolimus, un immunosoppressore nella classe di inibitori di mTOR non aumenti il rischio di tumori della pelle.
Attualmente, non ci sono dati per indicare che il trapianto di fegato aumentati il rischio di sviluppare altri tumori comuni come seno, colon e prostata